中国抗癌里程碑：新药吡咯替尼惊艳上市，疗效全面领先，登顶世界舞台

2015年，中国乳腺癌新发患者数量增至28万，相较过去而言，这个数字一直在持续攀升。

“粉红杀手”这个称谓把乳腺癌的残酷描述得非常形象：根据《2015中国癌症统计数据》，乳腺癌已经成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤，约占所有女性癌症总发病率的16.5%——也就是说，每8位女性肿瘤患者中，就有一位是乳腺癌患者。“林妹妹”的扮演者陈晓旭、歌手阿桑、姚贝娜，都被乳腺癌夺去了绽放的年轻生命。

所幸，随着现代医学的进步，我们拥有了足够的医学力量，遏住“粉红杀手”的步伐。从1896年第一例乳腺癌患者的卵巢切除术，到一百多年后的今天乳腺癌患者最高可达到80%的五年生存率，这是我们的医学取得最伟大的成就。

要控制病情，药物是其中关键。乳腺癌是一种异质性很强的疾病，PR、ER、HER2三种不同的分型对应了不同的治疗药物与方式。在这三种分型中，HER2的突变往往意味着较高的复发转移风险，对HER2的药物开发，是控制乳腺癌至关重要的一步。

过去，抑制HER2的靶向药主要由外国药厂研发。例如大名鼎鼎的赫赛汀，后续的拉帕替尼、帕妥珠单抗等等。这些药物疗效确实不错，但依然有部分患者无效或者容易复发。

怎样面对这些问题？陷于困境时，一个国产重磅药物应运而生：

2018年8月14日，江苏恒瑞医药宣布，国家药品监督管理总局正式批准其自主研发的1.1类新药，泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼用于人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性的晚期乳腺癌治疗。

大国重器，实至名归。吡咯替尼是首个由中国自主研发的新一代HER2受体抑制剂，在临床研究中疗效远超同类产品。吡咯替尼的上市，将为中国HER2阳性晚期乳腺癌患者带来新的治疗选择，也是真正属于中国人自己的“救命药”。

强效抑制，全面阻断

吡咯替尼是新一代抗HER2治疗靶向药，其机制是泛-ErbB受体的、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。具有全能、强效的抗肿瘤作用。

与上一代抗HER2药物如曲妥珠单抗相比，吡咯替尼可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路；与其他小分子抗HER2药物如拉帕替尼相比，吡咯替尼靶点更全面，且对靶点造成不可逆抑制，更强效地抑制肿瘤生长；与另一小分子抗HER2药物来那替尼相比，吡咯替尼生物利用度更高，因此对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好。

也就是说，无论在药物机制或疗效上，吡咯替尼都优于目前其他已上市的HER2药物，中国药物的“智造”站上了世界舞台！

极速审批，造福患者

药物审批缓慢，一直是中国新药领域的一个痛点，一个全新药物从临床到上市，通常会花去十年到二十年的时间。

但来到吡咯替尼这儿，审批却成了它最大的助力：从2011年4月首次申请临床，到2012年9月中国临床I期研究正式启动，2015年6月中国临床II期研究启动，再到2017年9月获得优先评审，直至今天正式获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，仅仅七年，吡咯替尼的问世创下多个行业记录。更加震撼的是，由于其II期突破性的临床结果，无疾病进展生存期长达18.1个月，远超国内外其他同类产品，因此被国家食药监局优先批准上市。

中国原研，世界品质

随着中国医药行业的不断跨越，在肿瘤领域越来越多的国产药物也走到的科研前列，我国的患者也能第一个享受到肿瘤治疗技术和药物。    

吡咯替尼是获得科技部“重大新药创制科技重大专项”支持，由恒瑞自主研发的1.1类新药，2017年5月，吡咯替尼用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的I期研究结果在全球顶级期刊《JCO》杂志（影响因子：24.008）首次全文发表，开创了中国自主研发抗肿瘤药物仅仅凭借I期研究就登上全球顶级期刊的先河。同年9月，吡咯替尼向CFDA递交上市申请，并凭借II期研究结果中极为出色的疗效被CFDA列为优先审评创新药物。同年12月，这一II期临床研究结果在全球最大的乳腺癌会议——圣安东尼奥乳腺癌大会上报道，并被大会列入2017年乳腺癌重大事件年度回顾。

疗效超群，安全可控

对癌症药物而言，其副作用可以说是丝毫不低于疗效的另一个重要指标。而这一点，吡咯替尼交上了满分答卷。

在吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨，治疗既往用过/未用过曲妥珠单抗且既往≤2线化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的II期临床研究中，吡咯替尼组对比拉帕替尼组可以显著提高患者的客观缓解率（ORR）：78.5% vs 57.1%，两组之间统计学差异显著（p=0.01）；进一步分析两组患者的无进展生存期（PFS），结果显示吡咯替尼组的中位PFS达18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月（p＜0.0001）。亚组分析显示，在既往用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组中位PFS显著优于拉帕替尼组（未达到vs 7.1月，p=0.0031）；在既往未用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组中位PFS亦显著优于拉帕替尼组（18.1月vs 5.6月，p=0.0013）。提示吡咯替尼的抗肿瘤效果与既往是否用过曲妥珠单抗无关。安全性分析显示，吡咯替尼组总体不良事件（AE）与拉帕替尼组相当（100% vs 98.4%），严重不良事件（SAE）与拉帕替尼组相当（7.7% vs 6.3%）。腹泻是吡咯替尼组最常见的不良事件，吡咯替尼组总的腹泻发生率为96.9%，绝大多数患者为1-2级腹泻，3级腹泻的发生率仅为15.4%。腹泻主要出现在用药初期，随着治疗周期的增加，总体腹泻的发生率有下降趋势，3级腹泻的发生无增长趋势。且绝大多数腹泻经治疗是可逆的。此外，吡咯替尼组的皮疹和胆红素升高的发生率均低于拉帕替尼组（4.6% vs 23.8%；30.8% vs 49.2%）。

专家寄语，展望未来

徐兵河教授

我觉得吡咯替尼的疗效是非常确切的，无疾病进展生存期（PFS）18.1个月明显的延长，可能不是一般的药能够达到的，所以这个药的确有疗效。相比其他的TKI类药物，拉帕替尼只有7个多月，国外现有的产品一般也只有6、7个月的PFS，可以说，吡咯替尼联合卡培他滨的方案，是国内已获批抗HER2药物中，注册临床研究所达到PFS最长的治疗方案。

江泽飞教授

祝贺吡咯替尼能够作为一个创新性的新药在中国上市，应该说它顺应了时代的发展，顺应了行业的变化，也顺应了像恒瑞这样的民族医药企业从仿制走向创新的转型，当然也是中国学者临床研究创新设计优秀的成果和成就。这样的一个消息，我相信它会给更多的患者带来获益的机会，同时也会改变抗Her2治疗在我们国家，乃至今后在国际上的治疗格局。

吡咯替尼的问世，是中国自主制药企业研发实力的体现。这充分说明，近年来，以恒瑞医药为代表的优质民族医药企业已逐步实现从仿制药向创新药的转型。尤为可贵的是，创新药的品质也逐步从Me-Too（化学结构改变小，疗效类似的创新药）走向Me-Better（化学结构改变大，疗效或安全性更有优势的创新药）甚至是Me-Best（化学结构改变大，疗效或安全性显著优于同类产品的创新药）。

期待未来有更多中国自主研发的高品质原研新药问世，中国人的病，最终还得靠中国人自己治。